şükela:  tümü | bugün
  • öğrenme ve belleğin nöral mekanizmalarından biridir. hatta en popüler ve yoğun çalışılmış olanıdır. glutamaterjik sinapsların eşsiz özelliklerinden olan long-term potentiation (ltp) aktivite bağımlı olarak sinaptik transmisyonun güçlendirilmesini ifade eder. ltp'nin bir çok farklı formu bulunmaktadır ve hangi formun ortaya çıkarıldığına göre kullandığı hücresel mekanizma farklılık gösterir.

    bazı formları presinaptik olarak eksprese edilir (pre-ltp) ve kainate reseptörleri, voltaj-kapılı kalsiyum kanalları, metabotropic glutamat reseptörleri (mglur), hcn kanalları gibi yolları kullanabilir. bir çok durumda sitozolik ca2+ konsantrasyonunda bir artış görülür ve camp-pka yolunun majör etkisi ile presinaptik nörondan serbestlenen nörotransmiter miktarı artar. böylece presinaptik nöronun postsinaptik nöron üzerindeki eksitatör etkisi güçlendirilmiş olur.

    ancak, en yoğun çalışılan ltp formu değişikliklerin büyük ölçüde postsinaptik olarak ortaya çıktığı nmda reseptörlerine bağlı olanıdır. nmdar-bağımlı ltp'de postsinaptik nöronun postsinaptik densitesine daha fazla ampa-tipi glutamat reseptörünün yerleştirilmesi söz konusudur. böylece presinaptik nörondan aynı miktarda glutamat serbestlense dahi sinaptik transmisyon güçlendirilmiş olur.

    bu formda ilk olarak presinaptik nöron postsinaptik nöronu depolarize etmeli ve nmda reseptörlerinin magnezyum bloğunu kaldırmalıdır. daha sonra ise kalsiyuma geçirgen olan nmda reseptörü ile sitozole büyük miktarda ca2+ akışı olur. ca+2 hücre içinde bir çok etki gösterir. nmdar-bağımlı ltp'de en önemli etkisi kalsiyum/kalmodulin-bağımlı protein kinaz ii (camkii) aktivasyonudur. kalsiyum bunu doğrudan sağlamaz; önce kalmoduline bağlanır ve ca2+/kalmodulin kompleksi camkii'i aktive eder. camkii aktive olduktan sonra nmda reseptörünün nr2b altbirimine bağlanır. bu bağlanma camkii'nin kalsiyum sitozolden uzaklaştıktan sonra dahi katalitik etkisinin yüksek olarak kalmasını sağlar. bu basamaktan sonra camkii sinapsta bir çok substratını fosforile eder.

    camkii hedeflerinden biri ampa reseptörlerinin glua1 altbirimidir. glua1 fosforilasyonu ile her bir ampa reseptörünün iletkenliğinde artış görülür. ancak deneysel çalışmalar göstermiştir ki bu etki vazgeçilebilirdir.

    camkii'nin diğer ve belki de daha önemli hedeflerinden biri syngap adı verilen bir proteindir. syngap bir ras/rap gtpaz aktive edici proteindir, defosforile halindeyken, postsinaptik densitede ampa reseptörlerinin de aynı bölgesine bağlandığı psd95 adı verilen bir iskele proteinine bağlıdır. bu sayede ampa reseptörlerinin bağlanabileceği postsinaptik densite alanını kısıtlamış olur. syngap'in camkii tarafından fosforilasyonunu takiben syngap psd95'den ayrılır ve postsinaptik densite daha fazla ampa reseptörü içerebilmek için hazır hale gelir.

    syngap'in fosforile olması ve sinapstan uzaklaşması sinapsta ras/erk yolunu uyarır ve ampa reseptörleri içeren veziküller membrana eksositoz ile yerleştirilir. ancak ampa reseptörlerinin eksositozu ve postsinaptik densitedeki iskele proteinlerinin modifikasyonlarına ek olarak, camkii'nin ampa reseptör yardımcı altbirimi tarp'ı da fosforile etmesi gerekir. tarp fosforilasyonunu takiben ampa reseptörü postsinaptik densitede psd95'e bağlanır ve postsinaptik densitede daha fazla ampa reseptörünün bulunması sağlanmış olur.

    long-term potentiation sırasında yukarıda kısaca ele alınan fonksiyonel değişiklere ek olarak sinapsın hacminde de bir artış görülür. bu olay aktin sitoskeletonunun polimerizasyonundan kaynaklanır. bunu sağlayan ise camkii'nin birbirine çok benzer iki rho guanine exchange factor olan kalirin ve trio proteinlerini fosforile etmesidir.
  • ltp’nin ilk çalışıldığı laboratuvarın başındaki isim olan ve brain slice electrophysiology’nin kurucularından per andersen 17 şubat’da ölmüş. neuroscience’a büyük katkılar sağlamış öncü bilim insanlarındandı.

    https://www.nature.com/articles/d41586-020-00836-5
  • “i like this place, and willingly could waste my time in it”
  • ltp’nin gerçekleşmesi için her zaman postsinaptik densiteye daha fazla ampa reseptörlerinin yerleştirilmesi gerektiğini söylüyoruz ancak aslında bu doğru değil. ampa reseptör altbirimlerini kodlayan 4 genin de silindiği ve yerine kainate reseptörlerinin eksprese ettirildiği çalışmalar ltp’nin ampa reseptörlerine bağımlı olmadığını gösterdi.

    peki bunu nasıl açıklayacağız? onlarca yıl yapılan araştırmalar hep ampa reseptörlerinin kritik rollerine odaklandı. onlarca fosforilasyon, ubiquitination bölgesi tanımlandı. bunların hepsi önemsiz miydi? elbette hayır. ama ampa reseptörlerinin yokluğunda da ltp’nin normal olması bize ltp sürecinin düşündüğümüzden çok daha derin olduğunu gösteriyor.

    roger nicoll’ün yaptığı bir çalışma bu olayı büyük ölçüde aydınlattı. amino asit sekans analizlerine göre hem ampa reseptörleri ve onların yardımcı altbirimleri tarp hem de kainate reseptörleri ve yardımcı altbirimleri neto pdz-bağlayıcı bölgeler içeriyor. postsinaptik densitede ise pdz-bölgesi içeren iskele proteinleri bulunuyor. reseptörlerdeki pdz-bağlayıcı bölgeler ve postsinaptik densitedeki pdz-bölgeleri etkileşimleri sayesinde ltp sırasında postsinaptik reseptör sayısı artırılıyor ve ltp gerçekleştirilmiş oluyor.

    ilgili çalışma:
    https://doi.org/10.1073/pnas.1800719115

    ltp’nin deyim yerindeyse “yolunu bir şekilde bulması” nöronların sinaptik plastisite gibi önemli bir olay için bir çok mekanizması bulunduğunu gösteriyor. bu mekanizmalar hem beyin bölgesine göre hem de nöral aktiviteye göre farklılık gösteriyor. mekanizmaların bazıları öncelikli bazıları ise görünüşe göre ana mekanizmaların başarısız olması halinde devreye giriyor.

    bu karmaşıklığın içinden nasıl çıkacağız peki? genetikçilerin çok sevdiği bir tabir olan “histon kodu”na benzer şekilde plastisitenin de bir “ampa kodu” olduğu önerildi. richard huganir (neuroscience’ın önemli dehalarından biridir) daha önceki çalışmaları ayrıntılı bir şekilde inceleyerek beyin bölgeleri ve nöral aktiviteye göre hangi mekanizmaların öncelikli olarak “recruit” edildiğini derledi ve büyük ihtimalle yakın zamanda biyolojik bilimlerin içinde yer alan insanların sıklıkla duyacağı “sinaptik plastitenin ampa reseptör kodu” başlıklı derlemesini yayınladı:
    https://www.sciencedirect.com/…ii/s0896627318309061